Modelos matemáticos proporcionan nuevas interpretaciones de procesos de diferenciación celular.

Un trabajo publicado en la revista Nature Communications arroja luz sobre los llamados procesos de decisión celular.

Los autores son un grupo interdisciplinar de investigadores gallegos: Manuel Pájaro, Irene Otero y Antonio A. Alonso, investigadores del IIM-CSIC de Vigo, juntamente con Carlos Vázquez, profesor de la Universidade da Coruña y adscrito a ITMATI y CITIC.

Los procesos de decisión celular son aquellos mediante los cuales las células responden a estímulos y señales procedentes de su alrededor cambiando de fenotipo, y por lo tanto “deciden” cuál es el adecuado a cada situación. Un ejemplo paradigmático ocurre en células madre, que son células pluripotentes que se transforman, dependiendo del tratamiento aplicado, en diferentes tipos de células diferenciadas (óseas, epidérmicas, sanguíneas, etc). Otro ejemplo bien conocido es el del cambio de metabolismo en bacterias, que se activa como respuesta a un cambio del sustrato disponible. Los procesos de decisión celular están involucrados en funciones imprescindibles en los seres vivos como la división celular, y aparecen relacionadas también con estados patológicos. Sabemos, por ejemplo, que en la progresión tumoral intervienen sucesivas mutaciones, pero también “decisiones celulares” o cambios que no implican una modificación en la secuencia de ADN.

Entender cómo se producen estos procesos es una cuestión fundamental en biología. Las señales se traducen por medio de cascadas de reacciones bioquímicas que regulan la transcripción de ADN y la expresión de determinadas proteínas (estos distintos niveles de expresión de las proteínas caracterizan los distintos fenotipos). Estas reacciones se producen en condiciones de ruido molecular elevado, debido al número típicamente bajo de moléculas implicadas. Sin embargo, evidencias experimentales apuntan en muchos casos a un cierto grado de “irreversibilidad” en estos procesos de decisión celular (es lo que llamamos un fenómeno de histéresis). Teóricamente, esta irreversibilidad es incompatible con la existencia de ruido molecular.

En este trabajo se han utilizado modelos matemáticos, basados en ecuaciones integro-diferenciales parciales, desarrollados previamente para la simulación numérica eficiente de redes genéticas estocásticas. En el contexto de procesos de diferenciación celular, con ayuda de estas técnicas el grupo de investigadores ha demostrado que la irreversibilidad observada es un fenómeno transitorio, lo que explica la aparente contradicción entre teoría y evidencia experimental. Esto tiene importantes implicaciones tanto a nivel teórico como práctico.

Por una parte, los “aparentemente irreversibles” procesos de decisión celular se interpretaban hasta ahora como una transición entre dos estados separados por una barrera potencial. Este mecanismo operaría más o menos del mismo modo por el que un objeto, situado sobre una cima con dos vertientes/laderas, pueda descender por acción de la gravedad por alguna de las dos vertientes hacia sus respectivos valles-estados. Su permanencia en ellos, así como su patrón de transición, dependerían de la intensidad con la que un cierto estímulo perturbe el objeto. En este trabajo se demuestra que dicha analogía, sin embargo, tropieza a nivel microscópico con la ausencia de una geografía potencial con esas características. A esta escala, ambos estados coexisten, lo que hace que la célula pueda manifestarse aleatoriamente en ambos.  
 
A nivel práctico, este resultado cambia la manera en la que se venían interpretando los resultados experimentales, y permite cuantificar la relación entre ruido molecular y el  grado de reversibilidad o irreversibilidad (transitoria) de la decisión celular.
 

Referencias:
Manuel Pájaro, Irene Otero-Muras, Carlos Vázquez, Antonio A. Alonso. Inherent stochasticity precludes hysteresis in gene regulatory networks, Nature Communications, 10 (2019) 4581.
Antonio A. Alonso, Rodolfo Bermejo, Manuel Pájaro, Carlos Vázquez. Numerical analysis of a method for a partial integro-differential equation model in regulatory gene networks, Mathematical Models and Methods in Applied Sciences, 28 (2018), 10 2069-2095.
Manuel Pájaro, Antonio A. Alonso, Irene Otero-Muras, Carlos Vázquez. Effective stochastic modeling and numerical simulation of gene regulatory networks with protein bursting, Journal of Theoretical Biology, 421 (2017) 51-70.